Es la última obra de Alonso de Berruguete, encargada en 1552, -según contrato en el que se propone como modelo el monumento funerario del cardenal Cisneros- y concluida en 1561, poco antes del fallecimiento del artista ocurrido en la Torre del Reloj del Hospital de San Juan Bautista de Toledo, monumento fundado por el propio cardenal y lugar donde iría destinada la obra. El sepulcro realizado en mármol de Carrara, con el retratado vestido con ropas pontificales yaciendo sobre una cama sepulcral decorada con esculturas en sus ángulos, ocupa el crucero de la Iglesia del Hospital. El rostro del cardenal presenta una expresión cadavérica, fiel transposición de la mascarilla póstuma de yeso que sirvió de molde a Berruguete para la realización de su cabeza y que aún se conserva en el edificio. Presiden los laterales, San Juan Bautista, patrón del Hospital, -con las escenas del bautismo de Cristo y la decapitación del santo-, y el apóstol Santiago de peregrino, en alusión a la etapa del Cardenal Tavera como obispo de Santiago de Compostela. Rodeando el lecho mortuorio se encuentran las virtudes cardinales. Se remata la obra con un escudo a los pies del cardenal y con una inscripción conmemorativa en la cabecera. La mayoría de los críticos coinciden en que la figura del cardenal es obra única y máxima de Berruguete, pero parece evidente la colaboración de alguno de sus discípulos, como Bautista Vázquez el Viejo, en la ejecución de los relieves y en otros elementos del sepulcro teniendo en cuenta la dificultad de labrar la piedra con la avanzada edad que el escultor contaba entonces. También es unánime la opinión de que sus colaboradores trabajaron bajo su maestría, ya que su formación italiana se hace evidente en toda la obra. La fogosidad expresiva y el realismo del rostro del retratado supone una ruptura con lo anterior. En su testamento, el Cardenal Tavera había constituido como heredero universal a su reciente Fundación del Hospital de San Juan Bautista de Toledo, donde mandó enterrarse. Mientras se terminaba su capilla funeraria, el cuerpo fue depositado en la Iglesia Mayor de Valladolid. Hoy sus restos reposan en este magnífico mausoleo realizado por Alonso de Berruguete.